1. 개념
1-1. 비만, 과체중 분류 기준 BMI
BMI는 몸무게와 키로 계산되는 신체질량지수 = Weight / Heihgt x Height
WHO는 BMI 30 이상을 비만으로 정의
1-2. 펩타이드 vs 저분자 화합물
펩타이드: 아미노산이 펩타이드 결합으로 사슬처럼 연결된 구조.
리라글루타이드(삭센다): 31개 아미노산 사슬 + C16 지방산 사슬 / 터제파타이드(젭바운드, 마운자로): 39개의 아미노산 사슬 + C20 지방산 이중산
분자량(크기) 3천~5천 달톤. 저분자 화합물의 약 10배
저분자 화합물: 분자량이 작은 비펩타이드성 화학 합성물
1-2-1. 장단점
분해
펩타이드 결합은 효소에 의해 분해되어 경구용 펩타이드의 경우 약효를 잃고 흡수됨.
경구용 세마글루타이드(리벨서스)의 경우에는 펩타이드지만 SNAC 기술(흡수 촉진제)을 사용하여 위장에 약이 도착하면 점막 주변의 pH를 일시적으로 높여 중화시켜 소화효소가 활동하지 못하게 막고, 위장의 점막 세포를 자극하여 약이 위장을 통과하도록 작용함. 다만, 흡수율이 낮아 주사제 대비 고용량 필요.
저분자 화합물은 효소에 의해 파괴되지 않아 경구용 흡수에 용이함.
흡수
장 점막 세포막은 지질 성분. 친수성 거대 분자인 펩타이드는 지질막을 통과하지 못해 혈관으로 들어갈 수 없음.
저분자 화합물은 분자 크기가 작고 지질 친화적으로 설계 가능해 흡수율이 높고 음식물 섭취 제한이 없음.
생산
펩타이드의 경우 유전자 재조합 기술을 이용해 효모나 대장균을 배양하여 만들거나 고체상 펩타이드 합성이라는 복잡한 화학 공정을 거치며, 배양 후 정제 과정이 매우 까다롭고 비용이 많이 들고 수율일 낮어 대량 생산이 어려움.
저분자 화합물은 일반적인 화학 합성 공정으로 비용 저렴하고 대량 생산에 용이함.
보관
펩타이드는 고온에 노출되면 아미노산 사슬이 풀려 약효를 상실하거나, 단백질끼리 뭉쳐 덩어리를 형성할 수 있어 주사 시 면역 반응을 일으킬 수 있어 저온 보관이 필수.
저분자 화합물은 실온 보관 가능.
간 독성
펩타이드는 인체 호르몬과 유사해 리스크 거의 없음.
저분자 화합물은 간 독성 유발 가능성이 있음(이물질은 간에서 대사과정을 거쳐 배출되는데 이때 독성 물질이 강한 대사산물이 생성될 수 있음)
저분자 화합물 단점
저분자 화합물의 경우 매우 단순한 구조로 복제품 제조에 용이하여 다량의 미투 약물이 개발될 수 있음
다중 작용제 제조가 사실상 불가능.
1-2-2. 장단점 요약
- 펩타이드
분자량이 크고 소화 효소에 분해되어 주사제로 투여
생산 공정이 복잡하고 설비 투자비가 높음
냉장 보관 필수라 물류 비용
경구제는 흡수율이 낮아 고용량 투여 필요(디앤디파마텍 ORALINK 플랫폼이 펩타이드 흡수율 개선 기술)
안전한 내약성, 다중 작용제 개발 가능
- 비펩타이드성 저분자 화합물
화학 합성이 가능한 저분자 구조로 효소에 분해되지 않고 장에서 흡수율이 높음
화학 합성으로 저비용
식사 여부와 관계없이 복용 가능한 편의성 및 실온 보관 가능
간 독성 리스크 있음, 다중 작용제 개발 불가
1-3. GLP-1과 친구들
1-3-1. 인크레틴
장에서 분비되어 혈당을 조절하는 호르몬들 통칭하며 크게 GLP-1과 GIP가 있음
GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1, 글루카곤 유사 펩타이드-1)
음식물 섭취에 반응하여 소장 하부(회장) 및 대장의 L-세포 에서 분비.
췌장: 혈당 수치에 의존적으로 인슐린 분비를 촉진 하고, 혈당을 높이는 글루카곤 분비를 억제 합니다.
위장: 위 배출 시간(Gastric emptying)을 지연 시켜 음식물의 소화 속도를 늦춥니다.
뇌: 시상하부의 GLP-1 수용체에 작용하여 포만감을 높이고 식욕을 억제 합니다.
GLP-1은 DPP4에 의해 3-5분 내에 가수분해
NVO 세마글루타이드 (위고비, 오젬픽, 리벨서스) / LLY의 리라글루타이드 (삭센다)
LLY의 오포글리포론 (경구용 저분자 화합물)
GLP-1RA
GLP-1을 분해하는 DPP4에 가수분해되지 않도록 만든 GLP-1 성분.
반감기를 늘려 당뇨병 및 비만 치료제로 주로 사용
GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide, 포도당 의존성 인슐린 분비 자극 폴리펩타이드)
소장 상부(십이지장 및 공장)의 K-세포 에서 분비.
췌장: GLP-1과 마찬가지로 혈당 수치에 따라 인슐린 분비를 촉진 .
지방 조직: 지방 세포의 대사를 조절 하고 에너지 저장 효율을 관리하며, 인슐린 감수성을 개선 하는 데 관여.
중추신경계: GLP-1과 병용 시 체중 감량 효과를 증폭 시키며, GLP-1에 의한 구역질 등 위장관 부작용을 완화하는 신경 보호적 역할 을 하는 것으로 알려짐.
LLY의 터제파타이드 (마운자로, 젭바운드 - GLP-1/GIP 이중 작용제)
1-3-2. 차세대 타겟
아밀린 (Amylin, Islet Amyloid Polypeptide)
췌장의 베타(β) 세포에서 인슐린과 함께 공동 분비(Co-secretion).
췌장: 식후 혈당이 급격히 오르지 않도록 글루카곤 분비를 억제 .
위장: 위 배출 속도를 늦춰 영양분의 흡수 속도를 조절.
뇌: 뇌간(Area Postrema 등)에 작용하여 장기적인 식사량 조절 및 포만감 신호를 전달 . GLP-1과는 다른 신경 경로를 통해 식욕을 억제 하므로 병용 시 시너지 효과가 큼 .
AZ의 프람린타이드 (심린 - ‘05년 당뇨 치료제로 승인)
NVO의 카그릴린타이드(세마글루타이드와 복합제인 ‘카그리세마’로 ‘25.12월 FDA 신청 완료)와 아미크레틴(아밀린/GLP-1 이중 작용제 1Q26 임상 3상 개시 예정)
LLY의 엘로랄린타이드(‘25.12월 임상 3상) / 로슈의 페트렐린타이드(임상 2상)
글루카곤(Glucagon, GCG)
간에서 포도당 생성을 자극해 혈당을 높이는 호르몬
약리학적 농도에서는 에너지 소비(Energy Expenditure)를 증가 시키고 갈색 지방(Brown Adipose Tissue)을 활성화하여 지방 연소를 도움 .
LLY의 리타트루타이드(GLP-1/GIP/GCG 3중 작용제, ‘26 FDA 신청 예정)
1-4. 부작용
부작용은 치료 지속성과 환자 순응도의 핵심 요인
인크레틴 계열의 약물 대표적 안전성 이슈는 위장관 부작용(오심, 구토, 설사, 변비, 복부 팽만감)
부작용 대부분 치료 초기에 집중적으로 발생하며 시간이 지남에 따라 회복
점진적 증량(Titration)을 통해 부작용 최소화.
임상 단계에서와는 달리 실제 현장에서는 가이드라인 대비 빠르게 증량하는 경향이 존재하여 Titration 절차의 단순성은 경쟁력으로 작용할 수 있음